生物類似藥加速超車，齊魯破局，百奧泰瘦身

　　近日，生物類似藥領(lǐng)域暗流涌動(dòng)。往遠(yuǎn)處看，韓國(guó)藥企Celltrion宣布，其利妥昔單抗生物類似藥Truxima至今年第二季度，在英國(guó)、法國(guó)、意大利、德國(guó)和西班牙的市場(chǎng)份額合計(jì)已達(dá)46%，這5國(guó)約占?xì)W洲利妥昔單抗市場(chǎng)的70%。從整個(gè)歐洲市場(chǎng)來(lái)看，該藥的份額也超過(guò)了40%，歐洲市場(chǎng)又一原研藥被類似藥趕超。

 

　　近看國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)更為激烈。以貝伐珠單抗為例，生物類似藥全面開(kāi)花，并已形成“1+6”格局：貝達(dá)的貝伐珠單抗生物類似藥剛剛獲批。稍早前，羅氏的貝伐珠單抗獲批兩項(xiàng)婦科腫瘤新適應(yīng)證，而百奧泰的貝伐珠單抗生物類似藥獲批非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌兩種適應(yīng)證。國(guó)內(nèi)還有齊魯、信達(dá)、綠葉和恒瑞等實(shí)力選手，今年上半年，在重點(diǎn)省市公立醫(yī)院西藥銷量前10的藥品中，齊魯?shù)呢惙ブ閱慰乖鏊僮羁?，市?chǎng)份額趕超原研藥，加之復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞等20余家企業(yè)仍在該領(lǐng)域競(jìng)跑，競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)異常激烈。

 

　　足見(jiàn)，生物類似藥在全球范圍內(nèi)強(qiáng)勢(shì)崛起，尤其在中國(guó)更是勢(shì)如破竹。

 

 

　　當(dāng)前，臨床上熱銷的重磅生物藥均面臨著其類似藥的全面沖擊。

 

　　利妥昔單抗生物類似藥在歐洲趕超原研藥。而在中國(guó)，2019年復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥在國(guó)內(nèi)獲批上市后，首個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類似藥打破原研藥十?dāng)?shù)年的市場(chǎng)獨(dú)占。信達(dá)隨后跟進(jìn)，相關(guān)臨床試驗(yàn)還有10多項(xiàng)，處于臨床Ⅲ期以上的就有7家。

 

　　由此帶來(lái)的局面是，截至今年上半年，首款利妥昔單抗生物類似藥已完成國(guó)內(nèi)30個(gè)省市的醫(yī)保開(kāi)通，七成以上核心醫(yī)院實(shí)現(xiàn)進(jìn)藥，2020年在國(guó)內(nèi)銷售額快速增長(zhǎng)，而原研藥Rituxan在中國(guó)區(qū)的銷售額則下降23%。

 

　　不僅如此，利妥昔單抗的全球競(jìng)爭(zhēng)更加白熱化。在生物類似藥最成熟的歐洲市場(chǎng)，首個(gè)獲批的利妥昔單抗生物類似藥已反超原研藥。分析歐洲替代曲線可以看到：首個(gè)生物類似藥上市后平均5年占市場(chǎng)份額（含原研藥和生物類似藥）超過(guò)40%。平均而言，在歐洲生物藥市場(chǎng)，首個(gè)上市生物類似藥具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，Truxima用最新數(shù)據(jù)豐富了這一曲線。國(guó)內(nèi)首款利妥昔單抗生物類似藥也在哥倫比亞、秘魯、厄瓜多爾及委內(nèi)瑞拉等拉美國(guó)家布局，生物藥的全球競(jìng)爭(zhēng)更加充分。

 

　　處于同樣局面的生物藥還有貝伐珠單抗。截至今年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的31個(gè)生物類似藥中，貝伐珠單抗類似藥尤為搶眼，新獲批的Mvasi和Zirabev：前者2019年在Avastin專利到期后正式在美銷售，上市第2年就取得7.98億美元的收入；后者2020年首年銷售額達(dá)1.43億美元，這些類似藥給原研藥帶來(lái)巨大競(jìng)爭(zhēng)壓力。

 

　　表1 上半年重點(diǎn)省市公立醫(yī)院西藥銷量前10藥品

　　數(shù)據(jù)來(lái)自：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)

 

　　在國(guó)內(nèi)，已上市銷售的貝伐珠單抗中，原研藥與齊魯?shù)纳镱愃扑幐饔星铮渌a(chǎn)品因商業(yè)布局尚在起步階段，市占率較低。從趨勢(shì)看，后來(lái)者或通過(guò)適應(yīng)癥差異化策略突圍，如貝達(dá)與復(fù)宏漢霖選擇了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥，區(qū)別于目前國(guó)內(nèi)已上市的貝伐珠單抗生物類似藥；或是向海外延伸，如信達(dá)積極布局了美國(guó)和加拿大及印度尼西亞的海外權(quán)益。百奧泰與諾華子公司Sandoz合作將貝伐珠單抗類似藥有條件在歐美及加拿大等國(guó)際市場(chǎng)擴(kuò)展，全面多維競(jìng)爭(zhēng)格局一觸即發(fā)。

 

　　就阿達(dá)木單抗而言，近年艾伯維的Humira全球銷售額在增長(zhǎng)，但在國(guó)內(nèi)銷售額卻逐步下滑，且銷售規(guī)模遠(yuǎn)低于歐美市場(chǎng)，替代潛力也很大。百奧泰、海正等企業(yè)已上位，外加46個(gè)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行。包含阿達(dá)木單抗在內(nèi)的重磅生物藥加速分化，在價(jià)格逐漸縮小差距的情況下，適應(yīng)癥成為決勝的關(guān)鍵，阿達(dá)木單抗目前國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥偏少，因而生物類似藥在這場(chǎng)“叢林法則”的較量中表現(xiàn)突出。

 

 

　　盡管生物類似藥惹人關(guān)注，但這也并非機(jī)會(huì)均等的盛宴。如果把這種競(jìng)爭(zhēng)格局聚焦到中國(guó)市場(chǎng)來(lái)觀察，爭(zhēng)一保二遠(yuǎn)觀三四將是未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)要塞。

 

　　首先，生物類似藥在臨床上的應(yīng)用逐漸得到認(rèn)可。CDE發(fā)布的《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)，通過(guò)擬外推適應(yīng)癥相關(guān)研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證，支持其用于參照藥中國(guó)獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。

 

　　在此情況下，生物類似藥大展拳腳需差異化適應(yīng)癥策略和研發(fā)速度的比較優(yōu)勢(shì)。類似藥在歐洲市場(chǎng)份額平均達(dá)到44.1%，后來(lái)者在搶占市場(chǎng)方面稍顯乏力。如被EMA批準(zhǔn)上市的Remicade第二個(gè)生物類似藥Flixabi進(jìn)入歐洲市場(chǎng)后，在與原研和首家生物類似藥的角逐下，第一年搶到0.7%的市場(chǎng)份額，第二年市場(chǎng)份額占比上升到3.4%，但不到原研藥上市第二年市場(chǎng)份額的1/3。若以此類推，國(guó)內(nèi)生物藥市場(chǎng)也將面臨著同樣的考驗(yàn)。

 

　　圖1 不同靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)數(shù)量

　　數(shù)據(jù)來(lái)自：《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告》

 

　　2020年國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)有2602項(xiàng)，較上年增長(zhǎng)9.1%，國(guó)內(nèi)申辦者占比超過(guò)70%，且前10位靶點(diǎn)中有9個(gè)靶點(diǎn)的藥物集中在同一適應(yīng)癥上，其中7個(gè)靶點(diǎn)的藥物品種的適應(yīng)癥超過(guò)90%的占比集中在抗腫瘤領(lǐng)域。這說(shuō)明腫瘤藥創(chuàng)新繁榮的背后，誰(shuí)能先人一步獲批上市關(guān)乎市場(chǎng)成敗。

 

　　而奮楫者先在現(xiàn)實(shí)中也遇到新挑戰(zhàn)：受試者招募日漸成為影響臨床試驗(yàn)速度的關(guān)鍵要素。目前PD-1、VEGFR等靶點(diǎn)的品種開(kāi)展的臨床試驗(yàn)均超過(guò)60項(xiàng)；另外，6個(gè)靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)中Ⅰ期的占比均超過(guò)40%，Ⅱ期臨床試驗(yàn)在各靶點(diǎn)中的占比均不高，而PD-1、VEGFR等靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)Ⅲ期均高達(dá)20項(xiàng)。

 

　　表2 臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)入組人數(shù)分布

　　數(shù)據(jù)來(lái)自：《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告》

 

　　官方披露，2020年登記的臨床試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)獲批后一年內(nèi)啟動(dòng)受試者招募的比例不足一半（45.4%）；2020年完成的臨床試驗(yàn)中仍以Ⅰ期臨床試驗(yàn)為主，2020年的藥物臨床試驗(yàn)仍以國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)為主，占比達(dá)91.6%，國(guó)際多中心試驗(yàn)僅占8.1%，包括生物類似藥在內(nèi)的國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更激烈。目前，貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等上述熱銷類似藥臨床研究都在延伸至海外。然而，對(duì)不在中國(guó)招募受試者或僅在國(guó)外開(kāi)展的單中心臨床試驗(yàn)，其占比僅為0.3%；國(guó)際多中心試驗(yàn)占比相對(duì)較高，為14.1%。不少企業(yè)反饋，“臨床試驗(yàn)的時(shí)間成本和機(jī)會(huì)成本在增加。”受試者資源緊張，必然影響項(xiàng)目的速度和占位。

 

 

　　盡管生物類似藥臨床應(yīng)用仍有不同觀點(diǎn)，且雖已證實(shí)生物類類藥與原研生物藥的安全性有效性無(wú)顯著性差別，但客觀來(lái)講，針對(duì)臨床用藥互換的研究總體上仍待加強(qiáng)。臨床證據(jù)有限也影響了臨床用藥的態(tài)度。有專家建議，政策上應(yīng)多鼓勵(lì)企業(yè)報(bào)告上市后生物類似藥與原研生物藥在不同轉(zhuǎn)換場(chǎng)景中患者安全性和免疫原性等數(shù)據(jù)。

 

　　況且，胰島素完成帶量采購(gòu)后，生物藥集采擴(kuò)面肯定還會(huì)加碼。

 

　　因而，產(chǎn)品上市后，還得考驗(yàn)成本優(yōu)勢(shì)及產(chǎn)品覆蓋能力。在保障高品質(zhì)的同時(shí)拼成本優(yōu)勢(shì)將是大趨勢(shì)。最近，默克利用在抗體強(qiáng)化工藝、連續(xù)工藝過(guò)程設(shè)備、經(jīng)濟(jì)適用型培養(yǎng)基開(kāi)發(fā)等方面的優(yōu)勢(shì)，與博安生物的平臺(tái)技術(shù)及產(chǎn)業(yè)鏈合作，將進(jìn)一步提升其生產(chǎn)效能，優(yōu)化生產(chǎn)成本，這種合作遠(yuǎn)超單一產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值。

 

　　博安生物的貝伐珠單抗生物類似藥“前有猛虎，后有追兵”，其商業(yè)化打法就是除自建商業(yè)團(tuán)隊(duì)外，選擇與阿斯利康合作，授權(quán)后者在中國(guó)21個(gè)省市區(qū)的縣域地區(qū)獨(dú)家推廣該藥品，通過(guò)資源協(xié)同實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品覆蓋最大化，這在生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)策略中是很重要的一個(gè)切入點(diǎn)。

 

　　百奧泰也深諳此道。今年年初，忍痛連續(xù)砍掉2個(gè)ADC藥物研發(fā)項(xiàng)目，通過(guò)瘦身行動(dòng)聚焦，其2021年中報(bào)顯示，在研13款藥物當(dāng)中，貝伐珠單抗、托珠單抗、司庫(kù)奇尤單抗及戈利木單抗4款生物類似藥的累計(jì)研發(fā)投入達(dá)11.3億元，占到總研發(fā)費(fèi)用的近75%，百奧泰希望在靶點(diǎn)成熟品種中做到同類最佳。去年8月，其將貝伐珠單抗在中國(guó)的商業(yè)化權(quán)益給了百濟(jì)神州以謀求更大的渠道覆蓋，能否沖出“叢林”有待市場(chǎng)檢驗(yàn)。

 

　　隨著跨國(guó)企業(yè)在中國(guó)的可持續(xù)發(fā)展，逐漸以中國(guó)為中心加強(qiáng)本地化，而中國(guó)的創(chuàng)新企業(yè)要可持續(xù)發(fā)展，也在逐步國(guó)際化，生物藥之間的競(jìng)爭(zhēng)也將更加錯(cuò)綜復(fù)雜，有了產(chǎn)品還考驗(yàn)企業(yè)的綜合實(shí)力。