復宏漢霖H藥獲批上市！ PD-1市場迎“泛癌種”新選擇！

　　3月22日，國家藥品監(jiān)督管理局批準創(chuàng)新型PD-1抑制劑漢斯狀®（斯魯利單抗、H藥）用于治療經(jīng)標準治療失敗的、不可切除或轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）實體瘤患者。

 

　　斯魯利單抗是復宏漢霖首款自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗PD-1單抗，截至目前，該藥已獲得中國、美國、歐盟等國家及地區(qū)的多項臨床試驗許可，在全球范圍同步開展了多項腫瘤免疫臨床試驗，廣泛覆蓋肺癌、食管癌、頭頸癌和胃癌等適應癥。本次MSI-H實體瘤適應癥在中國獲批，標志著PD-1領域迎來了全新的治療選擇，并在“泛癌種”免疫治療方面有機會進一步填補未被滿足的臨床需求。

 

 

 

　　MSI（microsatellite instability）是指“微衛(wèi)星不穩(wěn)定”。“微衛(wèi)星”是一段分布在人類基因組中的簡單重復的DNA序列，當“微衛(wèi)星”在DNA復制時發(fā)生錯誤，出現(xiàn)堿基插入或錯配，長期的錯誤堿基積累就會引發(fā)重大疾病風險。MSI可以分為高度（High）不穩(wěn)定（MSI-H）、低度不穩(wěn)定（Low）（MSI-L）和穩(wěn)定（Stable）（MS-S），而微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）常見于子宮內膜癌、結直腸癌、胃癌、腎細胞癌、卵巢癌等。

 

　　研究數(shù)據(jù)顯示，MSI-H在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，根據(jù)我國各腫瘤發(fā)病率及MSI-H各腫瘤發(fā)生率測算，國內每年新發(fā)MSI-H的實體瘤患者約為30多萬人，存在著巨大的未被滿足的臨床需求。

 

　　如今，隨著精準醫(yī)學的不斷發(fā)展，MSI越來越成為實體瘤患者免疫治療效果的重要生物標志物，開啟了泛瘤種精準免疫治療時代。由于該類患者通常對免疫檢查點抑制劑有較高的應答率，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫治療，患者的臨床獲益顯著。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）等國內外權威指南，一致推薦PD-1單抗用于MSI-H晚期實體瘤或結直腸癌患者的治療。

 

　　這一分類方法的優(yōu)勢在于，以腫瘤標志物特征為依據(jù)，檢測到患者MSI-H且滿足治療需求即可使用斯魯利單抗進行治療，而不需要按照傳統(tǒng)的腫瘤原發(fā)灶部位與病理分型對患者進行篩選，適用癌種范圍廣，極大提升了治療覆蓋面。

 

　　斯魯利單抗的獲批主要是基于一項單臂、多中心、關鍵性Ⅱ期臨床試驗，由南京金陵醫(yī)院腫瘤中心秦叔逵教授和上海同濟大學附屬東方醫(yī)院李進教授擔任主要研究者。截至2021年7月10日，該試驗共入組108名患者，其中68名經(jīng)中心實驗室或研究中心確認MSI-H的患者被納入主要療效分析人群。主要療效分析人群中，經(jīng)IRRC評估的ORR為39.7%（95%CI：28.03，52.30；3例完全緩解，24例部分緩解）。研究結果表明，H藥單藥治療既往標準治療失敗的、不可切除或轉移性MSI-H實體瘤獲益顯著，達到預設的主要終點標準，且具有良好的安全性和耐受性。該項臨床試驗結果以口頭匯報形式于第24屆全國臨床腫瘤學大會暨2021年CSCO學術年會上首次發(fā)布。

 

 

　　H藥漢斯狀®關鍵性Ⅱ期臨床研究主要聯(lián)合研究者秦叔逵教授表示：

 

　　以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已在眾多疾病領域展開了積極探索，并在多個腫瘤治療領域取得了突破性的進展。漢斯狀®針對MSI-H實體瘤的臨床研究數(shù)據(jù)優(yōu)異，相信能夠積極改善臨床療效，為中國腫瘤精準治療提供新思路和新選擇。

 

　　H藥漢斯狀®關鍵性Ⅱ期臨床研究主要聯(lián)合研究者李進教授指出：

 

　　漢斯狀®的獲批上市給MSI-H實體瘤患者帶去了新希望，更好地滿足腫瘤臨床治療用藥需求。該產品在推動國內腫瘤治療發(fā)展的同時，對于提升‘泛癌種’治療認知及推動腫瘤精準免疫治療發(fā)展起到了積極的作用。

 

　　復宏漢霖斯魯利單抗獲批上市，成為國內上市的第9款PD-1單抗產品。有別于以往大部分PD-1單抗以單一癌種、小癌種適應癥申報上市，作為一個“無視癌種”的廣譜抗癌藥，復宏漢霖有機會憑借差異化的競爭優(yōu)勢脫穎而出。

 

 

 

　　目前，國內 PD-1競爭已經(jīng)進入白熱化，對于細分賽道上的每一家企業(yè)而言，如何通過精準選擇適應癥領域開拓新機遇，已經(jīng)成為決定市場成敗的關鍵要素。

 

　　事實上，在大多數(shù)未進行標志物檢測的實體瘤患者中，PD-1/L1單藥治療的整體有效率有限，僅從適應癥角度考量，受制于治療效果等因素，現(xiàn)有PD-1藥物單藥應用場景充滿局限，聯(lián)合用藥已經(jīng)成為腫瘤免疫治療領域重要的發(fā)展方向。

 

　　在成熟的創(chuàng)新研發(fā)平臺支持下，復宏漢霖前瞻性地布局了一個多元化、高質量的產品管線，涵蓋20多種創(chuàng)新單克隆抗體，并以斯魯利單抗為核心，快速推進各種免疫聯(lián)合療法的開發(fā)并拓寬治療領域，旨在通過“1+1>2”的方式為患者提供更優(yōu)的治療解決方案。

 

　　圍繞“Combo+Global”的戰(zhàn)略部署，復宏漢霖積極就化療、自有VEGF、EGFR靶點單抗等治療方案進行免疫聯(lián)合療法，不僅全面覆蓋了肺癌、食管癌、胃癌、頭頸癌等高發(fā)大瘤種，還針對中國的癌癥發(fā)病人群特點實施差異化臨床開發(fā)。

 

 

　　以斯魯利單抗和漢貝泰®（HLX04）聯(lián)合療法為例，從療效上看，靶向VEGF的貝伐珠單抗本身具有抗血管生成作用，不僅對腫瘤血管生成和癌細胞的增殖有直接影響，還能增強腫瘤的免疫原性、T細胞的浸潤等，增強殺滅癌細胞的能力；此外，斯魯利單抗和漢貝泰®兩款產品均為復宏漢霖腫瘤產品管線中極具代表性的產品，公司能夠通過對研發(fā)、生產成本的嚴格把控，將腫瘤免疫聯(lián)合療法費用控制到更低，大幅改善患者的醫(yī)療負擔，促進聯(lián)合治療的普及化。

 

　　繼MSI-H實體瘤之后，復宏漢霖后續(xù)將全力覆蓋更多適應癥，并積極探索聯(lián)合療法。圍繞斯魯利單抗這一免疫治療的關鍵產品，公司在國內率先開展了聯(lián)合治療研究，目前圍繞斯魯利單抗已開展了9項聯(lián)合療法臨床試驗，均處于Ⅱ/Ⅲ期臨床階段。

 

 

 

　　中國醫(yī)藥產業(yè)正在邁向高質量發(fā)展的嶄新階段，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出：支持企業(yè)開展創(chuàng)新藥國內外同步注冊，支持創(chuàng)新藥企開展全球多中心臨床研究。在頂層政策支持下，復宏漢霖率先搭建創(chuàng)新研發(fā)成果高效轉化平臺，持續(xù)構建國際化的生產體系及質量管理體系，走出了屬于自己的國際化發(fā)展之路。

 

　　作為腫瘤免疫治療的“基石”，復宏漢霖針對斯魯利單抗進行積極的國際化布局，眾多國際多中心臨床試驗開展是一大亮點。據(jù)統(tǒng)計，復宏漢霖在中國、土耳其、波蘭等國家及地區(qū)的臨床研究累計入組了超過2800名患者，是國內擁有國際臨床數(shù)據(jù)較多的PD-1產品之一。

 

 

　　斯魯利單抗在全球PD-1市場的競爭中，亮眼的臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出高度的潛力。去年年底，復宏漢霖宣布斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的隨機、雙盲、國際多中心Ⅲ期臨床ASTRUM-005研究的第一次期中分析達到了總生存期（OS）的主要研究終點。

 

　　該研究臨床結果顯示：斯魯利單抗聯(lián)合卡鉑-依托泊苷在總體人群和中國亞組均可延長中位總生存期（OS），斯魯利單抗組和安慰劑組的總人群中位OS分別為15.38個月和11.10個月，總人群降低死亡風險達38%（中國亞組達41%），p<0.001，兩個給藥組的2年總生存率（OSR）分別為43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。眾所周知，2020年12月、2021年3月，因為臨床試驗失利，O藥、K藥先后主動撤回了SCLC適應癥的申請。這意味著，斯魯利單抗有望成為全球首個一線治療SCLC的PD-1單抗產品。

 

　　去年9月，復宏漢霖宣布斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的上市注冊申請獲得國家藥監(jiān)局受理。據(jù)悉，本次上市申請涉及的III期臨床研究是由中國研究者牽頭開展的樣本量最大的sqNSCLC國際性臨床研究，全球范圍共入組500余名受試者。

 

　　兩項肺癌國際多中心臨床研究于全球多地包括中國、歐盟波蘭、土耳其等開設研究中心，其中納入高加索人種的比例超過30%，充分的國際臨床試驗數(shù)據(jù)有望支持美國、歐盟等主流法規(guī)市場的申報，也為全球性臨床應用奠定基礎。

 

　　研發(fā)管線全面開花，全球臨床試驗持續(xù)推進，保障商業(yè)化產品和臨床階段產品的生產對企業(yè)而言是全方位的考驗。2020年以來，為滿足持續(xù)增長的臨床需求，復宏漢霖積極推動了生產規(guī)模的提升，完成500L向2000L的生產設備擴容，公司徐匯基地現(xiàn)擁有商業(yè)化產能24000L；松江基地的產能建設也在穩(wěn)步推進。

 

 

　　近年來徐匯基地及配套的質量管理體系已通過由中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、歐洲藥品管理局（EMA）、歐盟質量受權人（QP）以及國際商業(yè)合作伙伴進行的多項實地核查及審計，并獲得了中國與歐盟GMP認證，由此成為了國內首個獲得歐盟GMP認證用于生產自主研發(fā)抗體生物藥的GMP工廠。

 

　　此外，2019年攜手商業(yè)合作伙伴KG Bio，復宏漢霖授權斯魯利單抗首個單藥療法及兩項聯(lián)合療法在東南亞地區(qū)10個國家的獨家開發(fā)和商業(yè)化權利，H藥“出海”進程持續(xù)提速。

 

　　作為復宏漢霖單抗創(chuàng)新藥產品管線中的先導產品，斯魯利單抗的商業(yè)化號角已經(jīng)吹響。這不僅證明了復宏漢霖持續(xù)性的產業(yè)化創(chuàng)新能力，更凸顯了符合國際水平的生產、商業(yè)化實力，展現(xiàn)了企業(yè)加速從Biotech邁向Biopharma重大轉型的決心。