全球PD-1/PD-L1抑制劑領(lǐng)域風(fēng)起云涌

　　利用人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥，是過(guò)去十年醫(yī)療領(lǐng)域最令人矚目的成就之一。作為率先獲批上市的癌癥免疫療法，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑引領(lǐng)了癌癥治療的變革，一系列重磅產(chǎn)品相繼誕生，成為難治腫瘤患者的新選擇和新希望。

 

　　然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)正面臨著巨大的挑戰(zhàn)。蓬勃的商業(yè)前景引來(lái)眾多公司競(jìng)相參與，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，研發(fā)日益扎堆。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球研究PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)已突破5600項(xiàng)，免疫療法的前景錯(cuò)綜復(fù)雜，這讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)和支付方都感到擔(dān)憂。與此同時(shí)，許多創(chuàng)新企業(yè)也正試圖通過(guò)激進(jìn)的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)來(lái)顛覆市場(chǎng)。

 

　　PD-1/PD-L1抑制劑是最具活力的細(xì)分領(lǐng)域之一。艾昆緯統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去5年，PD-1/PD-L1抑制劑市場(chǎng)表現(xiàn)明顯優(yōu)于全球其他抗腫瘤藥，5年復(fù)合增長(zhǎng)率為45%，是抗腫瘤藥整體增長(zhǎng)率的3倍。按廠商出廠價(jià)計(jì)算，2021年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)360億美元。隨著市場(chǎng)愈加成熟，未來(lái)增長(zhǎng)將放緩至15%（5年復(fù)合增長(zhǎng)率），預(yù)計(jì)到2025年，這一領(lǐng)域的全球銷售額將達(dá)到580億美元。

 

　　按地區(qū)劃分的銷售情況

 

　　艾昆緯統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年，美國(guó)PD-1/ PD-L1抑制劑銷售額占全球市場(chǎng)的47%。隨著歐洲市場(chǎng)迎頭趕上，美國(guó)所占市場(chǎng)份額逐步下降。目前，歐盟四國(guó)以及英國(guó)PD-1/PD-L1抑制劑銷售額共占全球市場(chǎng)的四分之一。以上六大發(fā)達(dá)市場(chǎng)再加上日本，貢獻(xiàn)了全球PD-1/ PD-L1抑制劑銷售額的79%。然而，就人均檢查點(diǎn)抑制劑使用量而言，其他六大市場(chǎng)均落后于美國(guó)，仍有潛在未被滿足的需求。

 

　　值得注意的是，進(jìn)口PD-1/PD-L1抑制劑均未納入我國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄。與此同時(shí)，國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑在進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄后，價(jià)格降幅最高可達(dá)80%。

 

　　按品牌劃分的銷售情況

 

　　在目前的競(jìng)爭(zhēng)格局中，全球領(lǐng)先品牌的地位仍然在很大程度上受到市場(chǎng)進(jìn)入順序的影響。在Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libtayo、Jemperli這7款極具競(jìng)爭(zhēng)力的PD-1/PD-L1抑制劑中，早期進(jìn)入者Opdivo和Keytruda在2021年仍然占據(jù)全球市場(chǎng)份額的80%。值得注意的是，在過(guò)去5年里Keytruda市場(chǎng)份額不斷增加。

 

　　Tecentriq占據(jù)11%的市場(chǎng)份額。其他產(chǎn)品所占市場(chǎng)份額非常有限，僅占總市場(chǎng)份額的9%。

 

　　按腫瘤類型劃分的銷售情況

 

　　上述已在全球獲批上市的7款PD-1/PD-L1抑制劑，在17種不同的腫瘤類型中都有應(yīng)用。其中，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的PD-1/PD-L1抑制劑所占市場(chǎng)份額最大，約為40%。不同的適應(yīng)癥由不同的產(chǎn)品主導(dǎo)，如Keytruda對(duì)于NSCLC的治療更有優(yōu)勢(shì)，Opdivo對(duì)于黑色素瘤和腎癌的治療更有優(yōu)勢(shì)，Tecentriq則對(duì)于小細(xì)胞肺癌的治療更有優(yōu)勢(shì)。

 

　　PD-1/PD-L1的檢測(cè)水平

 

　　市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，要想在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手中勝出，就必須展示差異化的價(jià)值（例如靶向需求不易被滿足的亞群體、更積極的預(yù)后），因此診斷和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物就變得必不可少。例如，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）是了解患者對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)十分重要的生物標(biāo)志物。

 

　　然而，檢測(cè)水平在不同生物標(biāo)志物、腫瘤類型以及各個(gè)國(guó)家和地區(qū)之間差異很大，這是PD-1/PD-L1抑制劑療法在實(shí)踐中的挑戰(zhàn)。因此，除了將生物標(biāo)志物納入檢查點(diǎn)抑制劑的共同開發(fā)和商業(yè)戰(zhàn)略之外，醫(yī)療系統(tǒng)對(duì)使用生物標(biāo)志物的準(zhǔn)備狀態(tài)也是必須要考慮的關(guān)鍵因素。例如，為解決在常規(guī)臨床實(shí)踐中廣泛納入新生物標(biāo)志物，需要測(cè)試基礎(chǔ)設(shè)施和能力、考慮對(duì)工作流程的影響、建立檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)或培訓(xùn)關(guān)鍵人員等。

 

　　新興創(chuàng)新前景

 

　　盡管PD-1/PD-L1抑制劑在改變治療前景、改善不同類型惡性腫瘤患者的預(yù)后等方面具有非凡的影響，但目前該領(lǐng)域仍存在尚未滿足的需求。

 

　　例如，患者對(duì)治療的反應(yīng)在強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間上都不確定。僅有相對(duì)較少部分的患者會(huì)對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生持久敏感性，許多患者甚至對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑療法完全沒有反應(yīng)；少部分人最終會(huì)通過(guò)一系列機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。PD-1/PD-L1抑制劑療法也與免疫相關(guān)毒性有關(guān)，可影響器官系統(tǒng)和組織，根據(jù)其嚴(yán)重程度，可能需要停止治療。此外，這種與免疫有關(guān)的不良事件可能會(huì)在完成治療后幾個(gè)月甚至幾年后發(fā)生。

 

　　這些未被滿足的需求，加上PD-1/PD-L1抑制劑療法應(yīng)用于早期治療中的潛力（包括新輔助治療），以及擴(kuò)展新適應(yīng)癥的機(jī)會(huì)，激發(fā)了該領(lǐng)域活躍的臨床研發(fā)活動(dòng)。艾昆緯統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球有PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)5600余項(xiàng)，其中處于活躍狀態(tài)的有4800余項(xiàng)。在這些臨床試驗(yàn)中，絕大多數(shù)是研究PD-1/PD-L1抑制劑與其他免疫療法、靶向療法、化療和放療等的聯(lián)合應(yīng)用。

 

　　聯(lián)合療法有望克服耐藥性并帶來(lái)持久且可耐受的療效。比如，通過(guò)阻斷其他抑制檢查點(diǎn)刺激更強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)；通過(guò)化療、放療或溶瘤病毒直接改變腫瘤免疫原性；或通過(guò)使用其他靶向治療（VEGF或PARP抑制劑）進(jìn)行多途徑攻擊。

 

　　激烈的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)和創(chuàng)新浪潮為PD-1/ PD-L1抑制劑市場(chǎng)帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)，創(chuàng)新者可從未被滿足的臨床需求、新型聯(lián)合療法等方面的需求進(jìn)行突破，抓住有價(jià)值的機(jī)會(huì)。（艾昆緯供稿）